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北京有机化学研商所在甾体天然产品Cyclocitrinol的合成人中学得到进展

近年来许多具有重排骨架结构的甾体天然产物被相继发现,因其化学结构新颖独特以及对其潜在生理活性研究的需求使越来越多的有机合成化学家逐渐关注这类甾体分子的合成研究。天然产物Cyclocitrinols是从橘青霉真菌的次级代谢产物中分离得到的一类A/B环为[4.4.1]-桥环结构的C25甾体天然产物(其中C1-C10位具有桥头双键),具有在低浓度下刺激环腺苷酸产生等重要生物活性,深入研究此类天然产物的构效关系对于理解神经细胞的再生机制和探索神经受损相关病症的治疗方法具有重要意义。Cyclocitrinol所具有的独特双环[4.4.1] A/B环系结构对化学合成提出了相当大的挑战,目前仅南方科技大学李创闯课题组以维生素D2降解的合成砌块为原料,通过线性18步反应完成了该分子的首次全合成(J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 5365)。

基于Cyclocitrinol分子核心骨架结构可能的生源合成假说(J. Braz. Chem. Soc. 2005, 16, 1342),中国科学院上海有机化学研究所天然产物有机合成化学重点实验室桂敬汉课题组近期完成了Cyclocitrinol的高效仿生合成(J. Am. Chem. Soc. 2018,DOI: 10.1021/jacs.8b06444)。他们以廉价易得的孕烯醇酮(Pregnenolone,¥2000/Kg)为原料,首先通过4步反应实现了C19-甲基的选择性氧化;随后通过仿生串联重排反应(biomimetic cascade rearrangement)高效构建天然产物中的双环[4.4.1] A/B环系骨架,以共计9步反应实现了天然产物Cyclocitrinol骨架的克级规模制备;最终,通过烯基负离子片段对甲基酮的立体选择性加成反应完成了Cyclocitrinol的合成。他们所发展的合成路线不仅可以实现Cyclocitrinol的简洁、可放大合成(从孕烯醇酮出发总计10步反应),同时为Cyclocitrinol可能的生源合成假设提供了实验支持。

该研究工作得到中科院战略性先导科技专项、国家千人计划、国家自然科学基金面上项目等资助。

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图:10步合成Cyclocitrinol